技術(shù)發(fā)明人盧煜明：產(chǎn)前基因診斷，當事人充分知情很重要
?盧煜明，香港中文大學(xué)教授，1997年發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有胎兒的DNA， 后闡釋這一現(xiàn)象的基礎(chǔ)參數(shù)并發(fā)展一系列的創(chuàng)新分析技術(shù)，開創(chuàng)無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷。圖片來源：香港中文大學(xué)官網(wǎng)。
撰文 | 蔣海宇
責(zé)編 | 陳曉雪
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近日，虎嗅網(wǎng)的一篇文章稱，一名孕婦做了華大基因的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，結(jié)果顯示“低風(fēng)險”，但嬰兒出生后卻顯示患有“13號染色體長臂缺失綜合癥”。該文章引發(fā)人們對無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測的激烈討論。自此，對華大基因的質(zhì)疑、對無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)（NIPT）的聲討，以及華大基因的反擊，各種聲音混雜一起。
對此，《知識分子》邀請到香港中文大學(xué)教授、無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)發(fā)明者盧煜明（Dennis Lo）教授，對無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)當下的應(yīng)用狀況進行講解，希望為目前的爭論提供一些情緒之外的思考和討論。
盧煜明認為，我們不應(yīng)該用優(yōu)勢和劣勢來討論無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，而是具體看到這個技術(shù)的特點。另外，孕婦在使用無創(chuàng)產(chǎn)前檢測之前，應(yīng)該有充分的知情權(quán)，了解其應(yīng)用范圍并權(quán)衡風(fēng)險。
以下為專訪全文。
《知識分子》：能簡單介紹一下什么是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)（以下簡稱“無創(chuàng)”）嗎？
盧煜明：無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測是一種收集孕婦血液樣本，并對其進行DNA分析的技術(shù)。通過對DNA的分析，我們能推斷出胎兒的基因組信息。
《知識分子》：據(jù)我們所知，你是一系列無創(chuàng)檢測技術(shù)的發(fā)明者。技術(shù)研發(fā)出來以后，你在無創(chuàng)技術(shù)的商業(yè)化中扮演了怎樣的角色？
盧煜明：是的。1997年，我發(fā)現(xiàn)懷孕過程中，胎兒的DNA會流入母親的血漿里。研究并了解該現(xiàn)象的細節(jié)（比如胎兒DNA何時開始流入血漿、DNA在血漿中的濃度是多少、胎兒出生后DNA被清除的狀況）之后，我們便研發(fā)出了一系列的技術(shù)，以分析胎兒的基因組信息，及胎兒的患病情況。
大多數(shù)技術(shù)都是在香港中文大學(xué)的實驗室里開發(fā)出來的。之后我們將技術(shù)授權(quán)給了Illumina和Sequenom這樣的公司，他們又把技術(shù)授權(quán)給了更多的公司。
《知識分子》：目前無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)能測出胎兒的哪些疾??？
盧煜明：我們從最簡單的開始說起。首先，無創(chuàng)能夠檢查出胎兒的性別。這很有用，因為幾種遺傳病都和性別相關(guān)連，比如血友病和杜興氏肌肉萎縮癥。
我們還能檢測得到胎兒的血型，比如Rh血型。 這也很有用，因為如果母親是Rh陰性（編者注：Rh陰性血型即是我們常說的“熊貓血”），而胎兒是Rh陽性，母體就會有機會產(chǎn)生抗凝集素，可能導(dǎo)致胎兒嚴重貧血，甚至死亡。
除此之外，無創(chuàng)還能用來檢測各種遺傳病。比如先天性腎上腺增生癥這樣的單基因遺傳病。最后，我們還可以用無創(chuàng)檢測胎兒是否患有染色體異常。
無創(chuàng)以外的產(chǎn)檢技術(shù)
《知識分子》：除了無創(chuàng)，還有哪些產(chǎn)前檢測技術(shù)？
盧煜明：主要有三個。一個是超聲波。超聲波除了能檢測胎兒的發(fā)育情況，還能通過檢查胎兒頸后積聚的液體，判斷是胎兒患唐氏綜合征的機會（這種檢查方法叫頸后透明帶掃描，或者“NT檢查”）。這種檢測方法的問題就在于它對婦產(chǎn)科醫(yī)生的要求很高。通常，積液超過3毫米才有擔(dān)憂的必要。但是你想想，胎兒是在不斷運動的，這種情況下，根據(jù)超聲波圖像做出準確判斷并不容易。
除了超聲波，你還可以做唐篩，檢測母親血清里的荷爾蒙和蛋白質(zhì)。通過了解它們的含量，我們可以了解胎兒是否患有唐氏綜合征和其他染色體綜合征。
一直以來，人們通過這兩種檢測手段來篩查唐氏綜合征，和其他一些疾病。
值得指出的是，無論是超聲波檢測還是唐篩，它們都只在觀察疾病的附帶現(xiàn)象，而非DNA本身。但是唐氏綜合征說到底是DNA出了問題。這兩項篩查手段，就像是要通過一個人的穿著，判斷他/她的性別一樣。
因此，這兩項檢測方式都面臨相同的問題，就是假陽性率（即胎兒本沒有異常，檢測卻顯示異常）特別高。平均來說，一百個胎兒中會有五個被測出有問題。但是我們知道，每七百個胎兒中，只有一個會患有唐氏綜合征。因此，有很多的女性就不必要地被推薦做羊水穿刺。
因為羊水穿刺能夠直接獲取胎兒組織，所以基本上能查出所以可能的胎兒的DNA或染色體異常，并且準確率幾乎達百分之百。但是，因為羊水穿刺是侵入性的，所以有風(fēng)險。研究顯示，羊水穿刺導(dǎo)致流產(chǎn)的概率約為0.5%或以下。
除此之外，羊水穿刺只能在懷孕16周后實施，但孕婦可能會希望盡早得到答案。另外，有些異常如果發(fā)現(xiàn)得早，我們便能夠?qū)ζ溥M行干預(yù)，比如荷爾蒙失調(diào)導(dǎo)致的先天性腎上腺增生癥。女性的胎兒得了這個病，出生以后可能會不正常地擁有一些有男性的性別特征。如果我們能在懷孕9周之前了解情況，是可以對其進行治療的。
《知識分子》：這種病能治療，但我們通常是用墮胎來處理唐氏綜合征胎兒，對嗎？
盧煜明：是的，不過也有研究發(fā)現(xiàn)，一些手段在動物模型上也許能減輕唐氏綜合征胎兒的癥狀。這是個值得研究的方向，但愿會有結(jié)果。
《知識分子》：但愿如此。所以產(chǎn)前檢查主要就是這三項是嗎？
盧煜明：還有一個，叫絨毛取樣術(shù)，一般在懷孕的第10周進行。我會把它和羊水穿刺放在一個類別下，即是有入侵性的產(chǎn)前診斷方法。
《知識分子》：雖然這個檢測能更早進行，似乎不如羊水穿刺常用？
盧煜明：絨毛取樣術(shù)是從胎盤上抽取細胞樣本，不過，胎盤的細胞樣本，有一個低的機會會和胎兒的細胞樣本會不一樣，導(dǎo)致假陽性。
不過，需要指出，無創(chuàng)也面臨這個問題。因為在從母親的血漿里獲取的胎兒DNA也是從胎盤來的，所以有極小的可能性也會與胎兒身體的DNA不符。這也是為什么我們認為無創(chuàng)是篩查，而非診斷的原因。因此，如果無創(chuàng)檢測顯示胎兒不正常，孕婦會被推薦做羊水穿刺。
《知識分子》：比起假陽性，人們其實更擔(dān)心胎兒有病未查出，對吧？至少在中國，一個唐氏患者會給一個家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。
盧煜明：是的，所以假陰性率也非常重要，我們需要認真考慮。造成假陰性的原因之一，是母親血漿樣本中胎兒的DNA不足。因此，按理說，最穩(wěn)健的無創(chuàng)檢測，應(yīng)先檢測血漿樣本中胎兒DNA的濃度。一般來說，如果你想要篩查唐氏綜合征，血漿中胎兒DNA的濃度至少要達4%。遺憾的是，并非每個檢測機構(gòu)都按照這個流程走。
《知識分子》：總結(jié)一下無創(chuàng)檢測的特點吧。
盧煜明：無創(chuàng)的優(yōu)點主要有三個。首先，它是非侵入性的，因此非常安全。其次，在懷孕的第十周就可以進行。最后，與超聲波檢測不同，它無需醫(yī)生的人手操作和用肉眼的判斷，由設(shè)備自動給出客觀報告。
要注意的事項有主要兩點。第一，就染色體異常來說，無創(chuàng)是篩查。因此，即使無創(chuàng)檢測結(jié)果顯示胎兒異常，我們有時仍然需要羊水穿刺來確診。不過，由于唐氏綜合征較低的患病率，羊水穿刺的數(shù)量會大大減少。第二，它的準確性不如羊水穿刺，對唐氏綜合征的篩查準確率大概為99.3-99.5%。
所以，我認為，在做無創(chuàng)檢測之前，醫(yī)生需要知會孕婦足夠的信息，告訴她們無創(chuàng)的優(yōu)勢和風(fēng)險。有些人可能滿足于99.3-99.5%的準確性，有些人就覺得這還不夠。不同的人想法不一樣，但他們應(yīng)該在知情的情況下做出選擇。
《知識分子》：無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)還有其他注意事項嗎？
盧煜明：有的時候，因為母親的身體上的一些狀況，血漿樣本的質(zhì)量會受影響。 比如說，如果母親不幸患了癌癥，那些癌細胞可能會釋放出一些異常的DNA。如果母親在之前接受過器官移植，也可能會引入異常的無創(chuàng)測試結(jié)果。此外，一些疾病，比如紅斑狼瘡，也會影響測試的結(jié)果。
《知識分子》：如果你覺得無創(chuàng)檢測的注意事項枚舉完了，我們就談?wù)勏乱粋€問題。聽說無創(chuàng)目前不能作為其他檢測手段的替代品，特別是羊水穿刺。
盧煜明：就像我剛才說的，如果你檢測染色體的無創(chuàng)結(jié)果是陽性的，那么就需要用羊水穿刺繼續(xù)確認。需要強調(diào)的是，一些專家認為如果無創(chuàng)被用來檢測單基因疾病，而非染色體異常，那么它就可以作為一個診斷手段，而非篩查。如果無創(chuàng)檢測單基因疾病，這個嬰兒是正常的，就無需其他測試。目前中國的無創(chuàng)主要是在檢測染色體遺傳病。我覺得單基因遺傳病檢測可能是下一個熱點。
《知識分子》：在內(nèi)地，檢測機構(gòu)主要提供對三種染色體遺傳病的檢查：唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶氏綜合征。如果無創(chuàng)顯示沒有問題，我們還需要進行其他測試嗎？
盧煜明：在香港地區(qū)，政府計劃將無創(chuàng)作為第二檢測手段。你先做NT檢查，然后做唐篩，如果顯示不正常，做無創(chuàng)。如果無創(chuàng)顯示正常，那就不會再跟進。如果無創(chuàng)不正常，那么接下來需要做羊水穿刺。在其他國家，比如荷蘭，孕婦可以選擇無創(chuàng)或傳統(tǒng)唐篩。不同的國家會有不同的考慮。需要注意的是，你先做了無創(chuàng)，之后也是需要去做產(chǎn)前超聲的（如18周至20周的胎兒形態(tài)掃描）。因此，即使無創(chuàng)因為一些原因，錯漏了重要的疾病，超聲也有機會可以彌補的。
《知識分子》：在內(nèi)地，無創(chuàng)是孕婦自己付錢的選擇，不包括在醫(yī)療保險里。香港的情況是怎樣的？
盧煜明：自從我發(fā)明了無創(chuàng)之后，我們一直在游說香港特區(qū)政府，希望它免費提供這個服務(wù)。不過審批用了很多年的時間。我們在等的同時，無創(chuàng)進入市場，價格在2000-5000港幣。最終香港政府決定，2019年開始對高風(fēng)險的產(chǎn)婦提供免費的無創(chuàng)。高風(fēng)險是指孕婦在超聲波檢測和唐篩后都顯示高危險率。
《知識分子》：你可能看到了最近的這個新聞。在中國內(nèi)地一些產(chǎn)婦無創(chuàng)檢測結(jié)果為“低風(fēng)險”，但生出了患有多種先天缺陷和疾病的孩子。根據(jù)文章，這家公司沒有檢測出胎兒染色體的質(zhì)量異常，因為他們只檢測胎兒染色體的數(shù)量異常。
盧煜明：他們有宣稱自己在檢測胎兒染色體的質(zhì)量異常嗎？
《知識分子》：根據(jù)這家公司的公告，他們做的是21號染色體、18號染色體和13號染色體非整倍體異常的篩查。
盧煜明：我認為這取決于檢測機構(gòu)和用戶間的知情同意狀況。有些公司只測這三對染色體，但如果看見了其他異常，也會告知用戶，不過他們不會對這些信息負責(zé)。再一點就是，無創(chuàng)檢測之后，接下來的孕期里，醫(yī)生還會繼續(xù)使用超聲波檢測，如18周至20周的胎兒形態(tài)掃描。如果他們看到了任何不對勁，也能積極應(yīng)對的。
《知識分子》：最后一個問題，香港的醫(yī)生會建議孕婦用無創(chuàng)嗎？
盧煜明：醫(yī)生會給孕婦選擇。孕婦需要知道目前有哪些可以使用的手段，也需要被告知無創(chuàng)并非完美。如果孕婦決定用無創(chuàng)，醫(yī)生還需要告訴他們，目前無創(chuàng)是要收費的。當然，2019年以后，高風(fēng)險的孕婦就能免費使用了。
