慢性病預(yù)防的現(xiàn)實(shí)與夢(mèng)想 | 吳家睿專欄
? 意大利早期的醫(yī)院（壁畫(huà)），圖片來(lái)自mytourintuscany.it
導(dǎo)讀：
預(yù)防傳染病與預(yù)防慢性病有著巨大的差別。在預(yù)防傳染病方面，人類取得了巨大成功，部分疾病甚至完全被消滅或控制住。而慢性病產(chǎn)生的原因多種多樣，既有遺傳因素和環(huán)境因素，還有許多隨機(jī)因素，以及這些因素間復(fù)雜的相互作用。因此，慢性病的預(yù)防策略和實(shí)際效果與人們想象的很不一樣。
撰文 | 吳家睿（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所 研究員）
責(zé)編 | 葉水送
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“運(yùn)氣”一詞對(duì)應(yīng)的科學(xué)術(shù)語(yǔ)應(yīng)該是“概率”，即不確定性。當(dāng)說(shuō)到某個(gè)人的“壞運(yùn)氣”時(shí)，是指不希望出現(xiàn)的一種可能性變成了現(xiàn)實(shí)。其實(shí)，在一件事還沒(méi)發(fā)生之前，討論這件事出現(xiàn)的“壞運(yùn)氣”和討論這件事不出現(xiàn)的“好運(yùn)氣”完全是一回事，都是討論這件事發(fā)生的概率問(wèn)題。前段時(shí)間，“壞運(yùn)氣”這個(gè)詞因一篇題為“《科學(xué)》重磅：確定！66%的癌癥發(fā)生是因?yàn)椤\(yùn)氣不好’”的科普文章，成為大眾關(guān)注的熱點(diǎn)。在筆者看來(lái)，這個(gè)標(biāo)題本身沒(méi)有什么值得“大驚小怪”的。一個(gè)人生不生腫瘤（或者其他慢性?。?/span>本來(lái)就是一個(gè)概率問(wèn)題。為澄清這個(gè)問(wèn)題，筆者不久前還專門寫了一篇名為“健康領(lǐng)域的‘因果論’誤區(qū)”的文章[1]。
那么，是什么讓人們對(duì)這篇科普文章以及所提及的3月23日發(fā)表在《科學(xué)》周刊上的研究工作這樣地關(guān)注？筆者認(rèn)為，關(guān)注點(diǎn)源于這個(gè)關(guān)鍵詞：預(yù)防。該文作者寫到：“這一發(fā)現(xiàn)最大的影響除了要改寫教科書(shū)之外，還包括那些從事癌癥預(yù)防和癌癥基因研究的科學(xué)家，可能得考慮換個(gè)方向了”。《科學(xué)》發(fā)表的腫瘤突變研究論文（以下簡(jiǎn)稱突變論文）同樣把“預(yù)防”作為討論的重點(diǎn)[2]。此外，筆者的一位同事3月27日在網(wǎng)絡(luò)雜志《知識(shí)分子》上發(fā)表了一篇有明顯針對(duì)性的評(píng)論文章，題目就叫“癌癥的可預(yù)防性：66%不應(yīng)該讓我們灰心”。換句話說(shuō)，人們關(guān)心的是，“腫瘤能否預(yù)防”，推而廣之，“慢性病能否預(yù)防”？
從預(yù)防傳染病到預(yù)防慢性病
“預(yù)防”（Prevention）一詞簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，指通過(guò)人為的干預(yù)來(lái)防止某種事件的發(fā)生。在衛(wèi)生健康領(lǐng)域，預(yù)防傳染病做得最為成功，天花等多種烈性傳染病都是人們采取了一系列有效的預(yù)防措施而被消滅或控制。由于人們?cè)陬A(yù)防傳染病方面取得了巨大成功，當(dāng)今國(guó)際社會(huì)的人口預(yù)期壽命比過(guò)去傳染病肆虐時(shí)期要長(zhǎng)得多；各發(fā)達(dá)國(guó)家以及中國(guó)等已進(jìn)入老齡化社會(huì)階段。在老齡化社會(huì)，威脅人們健康的主要疾病不再是傳染病，而是腫瘤和糖尿病等非傳染性慢性病。
人們認(rèn)為，既然傳染病可以預(yù)防，那么慢性病也應(yīng)該可以預(yù)防，例如1994年第15屆國(guó)際糖尿病大會(huì)就提出了“預(yù)防糖尿病——21世紀(jì)衛(wèi)生保健的主題”的口號(hào)。預(yù)防慢性病的思路也基本是來(lái)自預(yù)防傳染病。人們目前把慢性病的預(yù)防分為三級(jí)。以糖尿病的預(yù)防為例，一級(jí)預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病的發(fā)生；二級(jí)預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生；三級(jí)預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的致殘和致死。由此可以看到，二級(jí)和三級(jí)預(yù)防其實(shí)不是真正意義上的預(yù)防，屬于治療疾病的范疇。真正像預(yù)防傳染病那樣的是一級(jí)預(yù)防（也稱為“初級(jí)預(yù)防”），即預(yù)防某種特定疾病的發(fā)生。
慢性病不同于傳染病。慢性病通常是由于身體內(nèi)部的紊亂和異常所引起，而傳染病則是由于外部的病毒或者細(xì)菌等病原體入侵人體引起的。顯然，預(yù)防因外部入侵者引起的疾病與預(yù)防因自身缺陷產(chǎn)生的疾病的難易程度有著巨大的差別。我們都知道，疫苗在預(yù)防傳染病方面發(fā)揮著重要的作用，一旦人們針對(duì)某種病原體找到一種有效的疫苗，基本就能夠預(yù)防該病原體引起的疾病。例如，人們就是通過(guò)接種由牛痘病毒制備的疫苗而預(yù)防了天花病毒的侵襲，并最終把天花病毒從地球上徹底消滅。但是，腫瘤或者糖尿病等慢性病產(chǎn)生的原因多種多樣，既有先天的遺傳因素和后天的環(huán)境因素，還有許多隨機(jī)因素——包括那篇突變論文揭示出的細(xì)胞DNA復(fù)制過(guò)程中的隨機(jī)突變（R mutation，R-突變）[2]，以及這些因素間復(fù)雜的相互作用。顯然，要找到有效預(yù)防慢性病的方法不是一件容易的事情。
如何預(yù)防腫瘤等慢性病
腫瘤研究者通常認(rèn)為，癌癥的發(fā)生至少需要兩個(gè)關(guān)鍵基因的突變。突變論文的作者據(jù)此提出，“一種需要兩個(gè)突變的腫瘤仍然是可預(yù)防的，只要其中一個(gè)突變來(lái)自復(fù)制（R），而另一個(gè)來(lái)自可控的環(huán)境因素”[2]。也就是說(shuō)，即使一個(gè)“準(zhǔn)”腫瘤已經(jīng)擁有許多在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的隨機(jī)突變（R-突變），但只要有一個(gè)腫瘤發(fā)生所需要突變是來(lái)源于環(huán)境，人們就有可能通過(guò)改變環(huán)境來(lái)防止該突變的出現(xiàn)，從而使得腫瘤最終無(wú)法形成。
姑且不論是否能夠按照這個(gè)觀點(diǎn)來(lái)進(jìn)行腫瘤的預(yù)防，這個(gè)觀點(diǎn)本身告訴我們，因?yàn)槁圆〉陌l(fā)生涉及到多個(gè)因素，所以慢性病的預(yù)防效果只能是一種統(tǒng)計(jì)意義上的結(jié)果。換句話說(shuō)，慢性病的發(fā)生是一個(gè)概率事件，而“預(yù)防”只是在一定程度上改變了在人群中該疾病的發(fā)生率。例如一個(gè)人不抽煙不能保證其一定不患肺癌；而在人群中通過(guò)大規(guī)模地禁煙則確實(shí)能夠降低人群中肺癌發(fā)生的概率。反之，傳染病的預(yù)防則是一個(gè)確定性事件，每一個(gè)接種了牛痘疫苗的人就一定能夠預(yù)防天花的發(fā)生。
既然慢性病的發(fā)生涉及到多種不同的內(nèi)因和外因，那么不同的因素在慢性病發(fā)生中起的作用就很有可能是不一樣的，針對(duì)這些因素的預(yù)防措施及其效果也就可能有差別。突變論文的作者將腫瘤基因突變分為三種類型：來(lái)自親代生殖細(xì)胞的遺傳突變、來(lái)自DNA復(fù)制的隨機(jī)突變和來(lái)自環(huán)境的誘發(fā)突變。遺傳突變與生俱來(lái)，不可改變；復(fù)制錯(cuò)誤是細(xì)胞分裂的隨機(jī)產(chǎn)物，不可控制；只有環(huán)境誘發(fā)的突變?cè)谝欢ǔ潭壬嫌锌赡苓M(jìn)行人為的干預(yù)。最近一項(xiàng)大規(guī)模人群基因組序列比較研究揭示，與不抽煙人群的基因組相比，抽煙能夠顯著增加抽煙人群的基因組序列上各種類型的突變，從而導(dǎo)致至少17種人類腫瘤發(fā)生率的提高，尤其是肺癌、喉癌、肝癌和腎癌的發(fā)病率[3]。因此，人們可以通過(guò)控制抽煙來(lái)控制抽煙引發(fā)的突變。
如何應(yīng)對(duì)與生俱來(lái)的遺傳突變？在慢性病預(yù)防領(lǐng)域，那些攜帶已知與某種疾病相關(guān)遺傳變異的人群稱為該疾病的易感人群。對(duì)這些易感人群的預(yù)防措施，通常是增加體檢的頻次或者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)等生活方式的干預(yù)。嚴(yán)格意義上說(shuō)，體檢不能算預(yù)防；例如針對(duì)腫瘤進(jìn)行早期篩查的目的不是要防止腫瘤的發(fā)生，而是要盡早發(fā)現(xiàn)剛剛形成的腫瘤，以便及時(shí)治療。生活方式的干預(yù)則是從環(huán)境因素的角度去降低疾病發(fā)生的概率，對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有直接的影響。2017年4月初，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一家美國(guó)公司“23 and Me”研發(fā)的預(yù)測(cè)帕金森病等10種疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體基因組遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子檢測(cè)進(jìn)入市場(chǎng)。但FDA的一位官員強(qiáng)調(diào)說(shuō)，“重要的是，人們需要了解，遺傳風(fēng)險(xiǎn)只是很小的一部分，這不意味著他們最終會(huì)或不會(huì)得那種病”。
這里有一個(gè)極端案例可討論。 2013年，美國(guó)影星朱莉（A. Jolie）通過(guò)基因測(cè)序得知自己的抑癌基因BRCA1攜帶遺傳缺陷，患上乳腺癌的概率高達(dá)80%，所以在沒(méi)有任何臨床征兆的情況下毅然接受了預(yù)防性乳腺切除手術(shù)；2015年她因?yàn)閾?dān)心罹患卵巢癌（概率為50%），又將卵巢和輸卵管進(jìn)行了預(yù)防性切除。像這樣把遺傳突變的潛在風(fēng)險(xiǎn)采用極端的方法進(jìn)行“預(yù)防”是很不容易的，畢竟是在身體尚在正常狀態(tài)下用手術(shù)把正常器官切除。但嚴(yán)格地說(shuō)，這種策略也許不能稱為真正的“預(yù)防”。例如，預(yù)防卵巢癌是指防止卵巢出現(xiàn)腫瘤，如果沒(méi)了卵巢，那就不需要討論卵巢癌的預(yù)防了，就好像我們不會(huì)去討論如何預(yù)防男性的卵巢癌發(fā)生。再說(shuō)，假設(shè)這個(gè)BRCA1突變基因引起肺癌的可能性是90%，難道也要把肺給切除了？
研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞DNA在復(fù)制過(guò)程中會(huì)隨機(jī)地產(chǎn)生突變（R-突變）。在正常的人類干細(xì)胞DNA復(fù)制過(guò)程中，平均每次復(fù)制會(huì)產(chǎn)生3個(gè)R-突變。通過(guò)對(duì)69個(gè)國(guó)家腫瘤發(fā)病率的分析，突變論文的作者提出，人類腫瘤中三分之二的突變來(lái)源于R-突變[2]。該論文作者關(guān)于R-突變的兩個(gè)觀點(diǎn)值得重視。首先，由于R-突變是復(fù)制過(guò)程中隨機(jī)錯(cuò)誤導(dǎo)致的，因此R-突變是不可避免的。其次，因?yàn)槊看渭?xì)胞分裂傳代都需要一次DNA復(fù)制，所以細(xì)胞分裂次數(shù)越多，R-突變就越多。該論文作者發(fā)現(xiàn)，人體不同組織干細(xì)胞的分裂次數(shù)與腫瘤發(fā)生呈正相關(guān)，即干細(xì)胞分裂次數(shù)越多的組織，腫瘤發(fā)生率越高。據(jù)此，該文作者提出，在不同腫瘤組織中R-突變數(shù)量是不一樣的。例如在肺腺癌中，R-突變占全部突變的三分之一，其余的突變來(lái)自抽煙等環(huán)境因素的誘導(dǎo)；而在很少與外部環(huán)境接觸的胰腺癌、腦癌等腫瘤組織中，R-突變則是主要的突變來(lái)源。
既然不同的腫瘤組織擁有的突變類型不一樣，那么預(yù)防腫瘤發(fā)生的效果就會(huì)有很大差別。例如，肺癌的發(fā)生受到環(huán)境的影響比較大，可以通過(guò)禁煙等環(huán)境干預(yù)措施，來(lái)降低肺癌發(fā)生率。而那些以不可控的隨機(jī)突變?yōu)橹鞯募膊?，例如胰腺癌和腦癌，要想通過(guò)控制環(huán)境來(lái)改變疾病發(fā)生率就不那么容易了。突變論文作者在其文章最后一段話里這樣寫道：“認(rèn)識(shí)到癌的第三種類型的突變——R-突變的存在，并不意味著初級(jí)預(yù)防就不重要了，而是強(qiáng)調(diào)這樣一點(diǎn)：并非所有類型的癌都可以通過(guò)避免環(huán)境危險(xiǎn)因子來(lái)預(yù)防”[2]。這句話隱含的意思是，有些類型的腫瘤是難以預(yù)防的。也就是說(shuō)，與預(yù)防傳染病的情況相比，人類在預(yù)防慢性病方面的效果是很有限的。
慢性病是不可避免的
慢性病已成為當(dāng)前危害人類健康與生命的主要威脅。世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球有63%的死亡源于慢性病。在過(guò)去10年，中國(guó)平均每年新增慢性病病例近2倍，其中惡性腫瘤每年新發(fā)病310萬(wàn)例。人們也許要問(wèn)，人類為什么在預(yù)防慢性病方面沒(méi)有取得像預(yù)防傳染病方面那樣的巨大成就？
傳染病是由病毒或者細(xì)菌等病原體入侵人體引起的。因此，利用合適的疫苗就能夠防止病原體的侵襲；有時(shí)甚至采用簡(jiǎn)單的物理隔離都能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)傳染病的預(yù)防。非傳染性的慢性病則是因機(jī)體自身的缺陷所引發(fā)，例如癌癥的病因主要是各種體細(xì)胞內(nèi)的基因突變，2型糖尿病的病因是肝臟和肌肉等外周組織細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感以及胰島細(xì)胞損傷，老年癡呆的病因是淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元的沉積等。顯然，要想預(yù)防因自身體內(nèi)缺陷所引起的慢性病是一個(gè)相當(dāng)艱巨的任務(wù)。
顧名思義，慢性病的特點(diǎn)就是一個(gè)字“慢”，即疾病的發(fā)生發(fā)展通常需要很長(zhǎng)的時(shí)間。因此，大多數(shù)慢性病發(fā)生的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素就是“年齡”：年紀(jì)越大，患病的概率越大。在美國(guó)，70歲男人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)要比10歲兒童的高1000倍。世界銀行在2015年底一份關(guān)于老齡化的報(bào)告《長(zhǎng)壽與繁榮：東亞和太平洋地區(qū)的老齡化社會(huì)》中指出，目前全球65歲以上的老年人中的36%居住在東北亞地區(qū)；預(yù)計(jì)到2030年，癌癥、心臟病、糖尿病、老年癡呆等與高齡相關(guān)的慢性病患者將占這個(gè)地區(qū)全部疾病患者的 85%[4]。而“年齡”這個(gè)慢性病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素恰恰是人們不能去預(yù)防的；更何況，人類追求的目標(biāo)之一就是“長(zhǎng)壽”。
為什么年齡越大，慢性病發(fā)生的概率越高？這其實(shí)是一個(gè)自然界的必然規(guī)律。假設(shè)身體是一輛車，大約由40萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，每個(gè)細(xì)胞都含有成千上萬(wàn)的基因和蛋白質(zhì)。顯然，身體這輛車用的時(shí)間越久，車上的細(xì)胞和基因等各種零部件出問(wèn)題的可能性就越高。人體在其一生中需要用各種組織干細(xì)胞來(lái)不停地修復(fù)相應(yīng)的組織損傷。為了執(zhí)行這一修復(fù)任務(wù)，組織干細(xì)胞首先要不停地通過(guò)細(xì)胞分裂來(lái)擴(kuò)增其數(shù)量。突變論文作者在其文章中設(shè)計(jì)了一個(gè)理想案例：假設(shè)一群完全沒(méi)有遺傳變異的人移民到某星球上，這些人體內(nèi)90%的腫瘤都只由一種環(huán)境因素誘發(fā)，從而可以通過(guò)避免這種環(huán)境因素來(lái)預(yù)防體內(nèi)90%腫瘤的發(fā)生；突變論文作者計(jì)算出，即使在這個(gè)極端情況下，仍有40%的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變是來(lái)源于復(fù)制過(guò)程中的隨機(jī)錯(cuò)誤；組織干細(xì)胞分裂的次數(shù)越多，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變出現(xiàn)的概率就越大[2]。身體衰老引發(fā)的問(wèn)題不僅源于突變等異常事件，也涉及到細(xì)胞等零部件的功能衰退。3月31日在美國(guó)《科學(xué)》周刊刊登的一項(xiàng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序工作揭示，老年小鼠與年輕小鼠相比，前者體內(nèi)同類型免疫細(xì)胞中單個(gè)細(xì)胞間的基因表達(dá)差異明顯增加，導(dǎo)致這些細(xì)胞彼此之間的協(xié)調(diào)性明顯降低，從而不能有效地執(zhí)行免疫保護(hù)功能[5]。
我們不得不面對(duì)這樣一個(gè)客觀事實(shí)：慢性病是人類不可避免的。也許我們現(xiàn)在或者將來(lái)可以有效地預(yù)防某一種癌癥，但不可能去預(yù)防所有類型的癌癥。這個(gè)道理可以推廣到其他類型的慢性病。許多有識(shí)之士顯然已認(rèn)識(shí)到了這一事實(shí)。例如，國(guó)際腫瘤研究權(quán)威溫伯格（R.Weinberg）在其名著《癌生物學(xué)》（The Biology of Cancer）中就明確指出：“腫瘤的產(chǎn)生是不可避免的事件。即使我們成功地避免了各種疾病帶來(lái)的死亡，也遲早將成為癌癥的犧牲品”[6]。我們要明白，想擁有一輛（個(gè)）不論使用多久其每個(gè)零部件都不會(huì)壞的車（身體），如同想擁有一臺(tái)違背熱力學(xué)定律的永動(dòng)機(jī)一樣，都是不切實(shí)際的幻想。
盡人事，聽(tīng)天命
當(dāng)前有兩種極端的觀點(diǎn)，一種是把慢性病的發(fā)生歸咎于不可控的運(yùn)氣，因而對(duì)自身的健康管理可以不作為或亂作為，如同那篇引起極大爭(zhēng)論的科普文章作者形容的那樣：“我們以后再聽(tīng)說(shuō)誰(shuí)誰(shuí)得了癌癥，就不要再去指責(zé)他們抽煙、喝酒、熬夜吃泡面，以及霧霾天不帶口罩了，也許他們是真的不幸和倒霉”。反之，另一種則認(rèn)為人定勝天，只要投入足夠的人力物力去研究、去防治，就能控制乃至消滅慢性病；如同美國(guó)前總統(tǒng)奧巴馬2016年1月在國(guó)會(huì)上宣布啟動(dòng)一項(xiàng)旨在治愈癌癥的“登月計(jì)劃”時(shí)所說(shuō)的那樣：“讓美國(guó)成為一個(gè)徹底治愈癌癥的國(guó)家”（“Let's make America the country thatcures cancer once and for all”）。筆者認(rèn)為，第一種觀點(diǎn)不可取，第二種觀點(diǎn)不現(xiàn)實(shí)。我國(guó)古人有過(guò)很多深刻的思想，“盡人事，聽(tīng)天命” 就可以用做指導(dǎo)當(dāng)前人們預(yù)防慢性病的最佳策略。
參考讀物
[1] 吳家睿.健康領(lǐng)域的“因果論”誤區(qū).科學(xué).2017.69(1):35-37
[2]Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Stem cell divisions,somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 2017,355(6331): 1330-1334.
[3]Alexandrov L B, Ju Y S, Haase K, et al. Mutationalsignatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science, 2016, 354(6312): 618-622.
[4]世行報(bào)告：中國(guó)勞動(dòng)力到2040年將減少9000萬(wàn)[EB/OL].(2015-12-16)http://news.sina.com.cn/o/2015-12-16/doc-ifxmszek7157564.shtml.
[5] Martinez-Jimenez C P, Eling N, Chen H C, et al. Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immunestimulation. Science, 2017, 355(6332): 1433-1436.
[6] 羅伯特?溫伯格《癌生物學(xué)》詹啟敏，劉芝華，譯. 北京：科學(xué)出版社，2009
注：本文原載于上海《科學(xué)》雜志2017年第4期，略有修改。
制版編輯：常春藤
