李太生在武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城園區(qū)病房通道。圖片由受訪者提供，下同。“患者前一天看上去還好好的，甚至在好轉(zhuǎn)，第二天卻突然去世了?！?/span>自新冠疫情發(fā)生以來，類似病情急轉(zhuǎn)直下的案例經(jīng)常見諸報(bào)端，新冠病毒感染者瞬息萬變的病情讓許多臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生都倍感挑戰(zhàn)。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任李太生也是其中之一。對于這一全新的疾病，曾參加SARS診治工作的他從疫情之初便在琢磨影響新冠病毒病死率的幾個重要問題：新冠病毒感染者病情加重背后的機(jī)制是什么？醫(yī)生應(yīng)當(dāng)通過什么指標(biāo)預(yù)判患者轉(zhuǎn)為重癥甚至危重的風(fēng)險(xiǎn)？怎樣的早期干預(yù)可以降低新冠患者的死亡率？2月7日晚，作為協(xié)和醫(yī)院第二批援鄂國家醫(yī)療隊(duì)的隊(duì)長，李太生來到了武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)，與184名協(xié)和醫(yī)護(hù)人員一起在此救治 “重中之重” 的新冠患者。在一個多月的時(shí)間中，他每天查房，有時(shí)親自采樣，詳細(xì)記錄下所有病人的指標(biāo)數(shù)據(jù)與臨床表現(xiàn)，逐漸認(rèn)識到新冠病毒對人體的傷害遠(yuǎn)復(fù)雜于此前交手的 SARS，并初步對以上幾個問題作出了回答。2020年3月20日，李太生與北京協(xié)和感染內(nèi)科曹緯副主任等同事以“Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—— a review of immune changes inpatients with viral pneumonia”為題，在《 Emerging Microbes & Infections 》雜志發(fā)文，首次探討了新冠病毒的潛在發(fā)病機(jī)制。他們根據(jù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)與炎癥指標(biāo)將病程劃分為病毒血癥、肺炎和康復(fù)/重癥三個階段，其中發(fā)病后7-14天的肺炎階段的發(fā)展對患者預(yù)后有著重要意義，并建議對有高風(fēng)險(xiǎn)因素的病人盡早使用免疫球蛋白（IVIG）聯(lián)合低分子肝素治療 [1]。3月19日，李太生在武漢接受了《知識分子》的連線采訪，對論文中重點(diǎn)內(nèi)容作了詳細(xì)解讀，并向仍奮戰(zhàn)在世界各地一線的臨床醫(yī)生給出了自己的建議。長期佩戴多層口罩使李太生面部出現(xiàn)明顯傷痕。
免疫功能受損：炎癥風(fēng)暴+合并感染雙風(fēng)險(xiǎn)
2003年 “非典” 疫情期間，時(shí)年40歲、剛剛憑借 “艾滋病人免疫改變及免疫功能重建” 研究獲得中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎的李太生猜測SARS病毒可能會影響機(jī)體免疫功能，并最早收集大量患者血液數(shù)據(jù)證實(shí)了SARS患者急性期CD4免疫細(xì)胞普遍顯著下降。正是利用這樣的科學(xué)依據(jù)，他和同事提出了早期便給予小劑量激素的療法，使得在北京協(xié)和就診的患者免于遭受股骨頭壞死的后遺癥 [2]。此次新冠疫情，李太生延續(xù)了當(dāng)年 “關(guān)口前移” 的策略。參考此前SARS與MERS疫情經(jīng)驗(yàn)以及來自前線同行的檢測數(shù)據(jù)，他預(yù)判重癥新冠感染者身上可能會出現(xiàn) “炎癥風(fēng)暴” 現(xiàn)象—— 免疫系統(tǒng)在病原菌誘發(fā)下，持續(xù)大量產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，激活免疫細(xì)胞并引導(dǎo)其前往感染處，被激活的免疫細(xì)胞又會繼續(xù)產(chǎn)生更多細(xì)胞素，形成正反饋循環(huán)，而當(dāng)同一部位聚集過多免疫細(xì)胞時(shí)便會引起組織充血、發(fā)熱，進(jìn)而引起高死亡率的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。為盡早遏制這一反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也避免后期大量使用激素可能造成的免疫系統(tǒng)功能下降與后遺癥，李太生提出應(yīng)當(dāng)在病人病情加重的早期即給予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。與此同時(shí)，在新冠病毒感染者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，阻礙抗體生成的情況下，注射免疫球蛋白還可以加強(qiáng)患者免疫力，結(jié)合覆蓋所有可能病原體的抗菌治療，降低合并細(xì)菌、真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過討論后，他的這一想法被納入1月25日發(fā)布的《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎” 診療建議方案（V2.0）》，并在1月30日于座談會上匯報(bào)給李克強(qiáng)總理。來到武漢前線后，李太生告訴《知識分子》，他的預(yù)判被證明是正確的?！霸诒本r(shí)候，我們收治的十幾名病人還沒有很明顯的炎癥細(xì)胞因子升高，因此最初提炎癥風(fēng)暴還只是想給大家提個醒?！?然而，他很快發(fā)現(xiàn)武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)收治患者的關(guān)鍵炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、白介素-6）升高之嚴(yán)重甚至超出之前的想象，確切證明了 “炎癥風(fēng)暴” 的存在。發(fā)生在重癥病人身上的合并感染同樣來得十分兇險(xiǎn)。李太生介紹，除了沒有早期及時(shí)給予IVIG、抗凝治療、插管太晚等多種原因，北京協(xié)和醫(yī)療隊(duì)所在病區(qū)還有一些重癥患者是在發(fā)病2-3周后，最終死于氣管插管等開創(chuàng)過程中造成的細(xì)菌感染，尤其是在前期治療曾大量使用激素進(jìn)一步降低患者免疫力的情況下。就在采訪當(dāng)天上午，他們還剛接收了一名已經(jīng)上了呼吸機(jī)、心衰的新冠病人?？戳薈T片子后，幾位感染科醫(yī)生立刻發(fā)現(xiàn)該患者的肺部損傷實(shí)際是由嚴(yán)重的細(xì)菌感染造成的，且已經(jīng)出現(xiàn)空洞。因此，李太生特別提醒，“臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、基本功非常重要，預(yù)判合并菌種感染，提前把抗生素恰當(dāng)?shù)赜蒙?，就能救活很多病人?！?/span>
與此同時(shí)，他也再次強(qiáng)調(diào)應(yīng)用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者發(fā)病7天左右，剛開始發(fā)展至肺炎期的時(shí)候（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降，炎癥因子廣泛升高），如果等到第三周病人已經(jīng)插管上機(jī)、合并各種細(xì)菌真菌感染，那么就很難起到效果。因此，李太生認(rèn)為，盡管有些評論稱免疫球蛋白價(jià)格較為昂貴， “比起后期使用各種高級抗生素、甚至上ECMO還是合適的”。他告訴《知識分子》，武漢市其他幾家醫(yī)院的同行們依據(jù)其建議對一些指標(biāo)剛開始加重的患者給予免疫球蛋白后，他們的病情都沒有再繼續(xù)惡化，其中最早的三個病例用藥前后的病情進(jìn)展已于3月21日發(fā)表在了《 Open Forum Infectious Diseases 》上 [3]。2月14日，國家衛(wèi)建委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》首次推薦使用免疫球蛋白進(jìn)行治療，這令他感到欣慰的同時(shí)也些許遺憾，因?yàn)橄嚓P(guān)表述 “沒能強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵的 ‘早期、足量’，而是相對保守地寫上 ‘危重患者可酌情應(yīng)用’?！?/span>說回我們開篇的問題，炎癥風(fēng)暴和其引起的急性呼吸窘迫綜合征，到底是不是如一些專家所言是導(dǎo)致新冠患者迅速惡化并死亡的罪魁禍?zhǔn)啄兀空劦竭@一理論，李太生表示，他贊成重癥患者中的確出現(xiàn)了炎癥細(xì)胞因子廣泛升高的現(xiàn)象，但對其引發(fā)ARDS造成許多患者死亡仍然不完全認(rèn)可，因?yàn)檫@與其臨床觀察不盡相同，也不能排除有些病人的炎癥風(fēng)暴可能是后續(xù)細(xì)菌感染而非新冠病毒所致，“而且如果危重期按炎癥風(fēng)暴治療，施加大量的激素去抑制免疫系統(tǒng)，反而可能幫了病毒。”不過，他又補(bǔ)充道，“這是一個科學(xué)性問題，還需要更多證據(jù)，也許我是錯的?！?/span>感染新冠病毒是否會造成患者免疫系統(tǒng)的長期缺陷呢？李太生表示，從歷史經(jīng)驗(yàn)來看，2003年非典疫情后，他對病人做了兩年多的系統(tǒng)觀察，發(fā)現(xiàn)輕癥、中癥的病人一般而言1-2個月后，CD4免疫細(xì)胞就能恢復(fù)到正常水平，重癥也是3-6個月便恢復(fù)。但對新冠而言，李太生認(rèn)為現(xiàn)在去討論后遺癥還太早，據(jù)他觀察，新冠輕癥感染者和重癥感染者的細(xì)胞亞型改變是不一樣的，輕癥患者可以完全恢復(fù)，而重癥患者如何恢復(fù)、是否會恢復(fù)還尚不明確。
李太生在查房中與同事討論患者病情。
新冠病毒會攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血指標(biāo)發(fā)生顯著變化，使血液處于高凝狀態(tài)，乃至發(fā)展為全身組織遍布血栓的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）——這是李太生認(rèn)為此次北京協(xié)和團(tuán)隊(duì)在武漢最重要的發(fā)現(xiàn)之一，而它來源于查房時(shí)出現(xiàn)的 “黑腳丫子”。“醫(yī)生的戰(zhàn)場就在病人床旁。有些疾病的數(shù)據(jù)和癥狀，不到現(xiàn)場根本就不會了解，所以我必須親眼去看病人。能夠到現(xiàn)場，就是來武漢最大的價(jià)值。” 來到同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)后，李太生開始發(fā)現(xiàn)一些病情還不是很嚴(yán)重，沒有上呼吸機(jī)的病人出現(xiàn)了腳部發(fā)黑發(fā)紫的癥狀。他對此十分好奇，因?yàn)檫@種癥狀一般只出現(xiàn)在已經(jīng)休克甚至瀕臨死亡的病人身上，而眼前的這些病人 “血壓還是好的，尿量也不少”。于是，李太生一邊和同事們拍下接收的每一名病人的腳部照片，一邊迅速查看了他們的D-二聚體（D-dimer）、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原等凝血相關(guān)指標(biāo)，隨即發(fā)現(xiàn)這些尚不危重的病人血液已經(jīng)處于高凝狀態(tài)，并判斷如果不及時(shí)干預(yù)，后期很可能會惡化為彌散性血管內(nèi)凝血，而它可同時(shí)導(dǎo)致多器官損傷、凝血因子消耗后全身性出血傾向的表現(xiàn)，具有極高致死率。擔(dān)心自己畢竟不是血液科大夫，判斷可能有偏差，李太生又拉住了同在武漢支援的北京協(xié)和血液科主治大夫張炎，請他拿著這些圖像與數(shù)據(jù)咨詢北京協(xié)和血液科前主任趙永強(qiáng)，以確認(rèn)這些表現(xiàn)是否與彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)。在得到對方肯定的答復(fù)后，李太生和同事制定了出現(xiàn)高凝時(shí)（D-dimer高于正常高值四倍）給予低分子肝素100U Kg/q12h，更重時(shí)給予低分子肝素+凍干血漿，療程3-5天的抗凝治療方案?！半m然這篇文章是我主寫的，但沒有血液科教授的幫助，我也是不可能完成的，要非常感謝他們?！碧崞疬@位同為中山醫(yī)學(xué)院校友的師兄的幫助，李太生感激地說道。他清楚地記得那一天是2月17日，“從第二天開始使用這一方案后，治療的感覺就明顯不一樣了，整個團(tuán)隊(duì)也有了更足的信心”，免疫球蛋白與低分子肝素的聯(lián)合用藥顯著改善了病區(qū)內(nèi)重癥患者的預(yù)后。遺憾的是，那些腳已經(jīng)出現(xiàn)變黑的病人，當(dāng)時(shí)全身各器官內(nèi)都已遍布了血栓，后來大部分都沒能搶救回來。因此，李太生強(qiáng)調(diào)，盡早在窗口期開始給藥對抗凝治療同樣至關(guān)重要。給醫(yī)生的建議：新冠感染不止是肺炎
談到這些天治療重癥患者最大的體會，李太生多次表示，“不能只把新冠感染當(dāng)成一個肺炎來治療，而要將其看待為 ‘新冠感染綜合征’！” 來武漢以前，李太生在北京協(xié)和接觸的主要是輕癥患者。在武漢，他每天面臨的則更多是重癥患者。對比輕重癥患者的臨床表現(xiàn)，李太生發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、炎癥細(xì)胞因子、凝血指標(biāo)的加速變化往往預(yù)示著患者病情的加重，且早于呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)變化，這些應(yīng)作為判斷患者病程重要的標(biāo)準(zhǔn)之一。 “如果醫(yī)生僅依據(jù)呼吸系統(tǒng)變化進(jìn)行對癥治療，而忽視上述指標(biāo)的變化，那么便很可能出現(xiàn)患者癥狀‘突然’加重的現(xiàn)象，再給予相應(yīng)治療也都為時(shí)已晚?！?李太生說。
[1] Lin, L., Lu,L., Cao, W., & Li, T. (2020). Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection——a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections, (just-accepted), 1-14.
[2] 健康報(bào). (2005). 留法歸來向艾滋病SARS挑戰(zhàn)的中國人. http://www.ebiotrade.com/newsf/2005-12/2005126100352.htm
[3] Cao, W., Liu,X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H., ... & Li, T. (2020, March).High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. In Open Forum Infectious Diseases.
[4] 辛迪. (2020). 何先弟：新冠肺炎突轉(zhuǎn)重癥，炎癥風(fēng)暴或是重要原因. 醫(yī)師報(bào). https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6235608
