化學(xué)大師的跨界和堅守——紀(jì)念Ronald Breslow教授
? 羅納德·布雷斯洛（Ronald Breslow）
編者按：
為期三天的“第二屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會”10月31日閉幕，很多人仍意猶未盡。在本次大會上，中國新藥研發(fā)公司基本上逐個亮相。中國正在經(jīng)歷醫(yī)藥改革和醫(yī)藥創(chuàng)新的熱潮，中國藥促會執(zhí)行會長宋瑞霖表示，醫(yī)藥創(chuàng)新的春天已經(jīng)到來，國家食品藥物監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評中心副主任周思源表示，平臺已經(jīng)搭好，制度已經(jīng)設(shè)計完善，希望企業(yè)迸發(fā)出熱情，研發(fā)出好藥來。
能否隨著這股熱潮快速發(fā)展，關(guān)鍵就看創(chuàng)新實體是否能夠沉下心來，踏踏實實、戒驕戒躁。中國新藥創(chuàng)新能力與美國等國家的巨大差距，不僅體現(xiàn)在制度設(shè)計上，更為重要的是，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域沉淀得不夠、創(chuàng)新能力不足。好在我們能夠正視自己的不足，求實求進、銳意改革。 今天就讓我們來看一位有機化學(xué)大師的堅守，羅納德·布雷斯洛（Ronald Breslow）教授，這位跨界的天才科學(xué)家是如何沉淀自己，在數(shù)個領(lǐng)域都做出卓越的成績。他出色的工作催生了第一個HDAC抑制劑伏立諾他。我們希望在這股浪潮中，能涌現(xiàn)出更多像布雷斯洛這樣扎實工作的學(xué)者和企業(yè)家。
撰文 | 謝雨禮（蘇州偶領(lǐng)生物總經(jīng)理）
責(zé)編 | 葉水送
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10月25日，我驚聞博士后導(dǎo)師羅納德·布雷斯洛（Ronald Breslow）教授去世，令人痛惜。無獨有偶的是，這是哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系不到一周內(nèi)第二位大師級的科學(xué)家離世。10月21日，Breslow的哈佛本科研究導(dǎo)師、有機合成泰斗Gilbert Stork教授去世。
哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系是全球有機化學(xué)翹楚云集之地，這里有Samuel J. Danishefsky、Koji Nakanishi、W. Clark Still、Nick Turro以及Thomas Katz等科學(xué)大家，曾是群星閃耀。有人說，Stork、Breslow兩位大師的離世，標(biāo)志著一個時代的結(jié)束。媒體上已有不少介紹和紀(jì)念Stork教授的文章，這里特撰文一篇紀(jì)念Breslow教授。
在學(xué)術(shù)界里，Breslow屬于那種非常聰明、出身名師名門、受過最好教育、年輕得志的人。本科和博士都在哈佛大學(xué)就讀（前面提到其本科畢業(yè)研究是 Stork指導(dǎo)的），當(dāng)時Stork還在哈佛，1953年他們一起發(fā)表了兩篇JACS文章，研究了香松烯（cedrene）分子的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)（1,2）。Breslow的博士導(dǎo)師是化學(xué)泰斗、諾貝爾獎獲得者RB Woodward，研究課題是碳霉素（magnamycin）的合成(3)。博士畢業(yè)后，他去劍橋大學(xué)另一位諾獎獲得者Lord Todd的實驗室，從事了一年的博士后研究。1956年，年僅25歲的Breslow, 加入哥倫比亞大學(xué)化學(xué)系，成為教員。他的學(xué)術(shù)生涯走得非常順利且成功，32歲就成為正教授，曾任化學(xué)系系主任，后來成為哥大最高級別的12位“大學(xué)教授”（University Professor）之一，35歲成為美國科學(xué)院院士，1996年擔(dān)任美國化學(xué)協(xié)會主席，被化學(xué)權(quán)威媒體C&EN評為最有影響力的75個化學(xué)家之一。
Breslow興趣非常廣泛。雖然他的研究方向主要是化學(xué)，可概括為研究有意思的小分子化合物及其性質(zhì)，但具體領(lǐng)域非常跨界，從有機化學(xué)、無機化學(xué)、藥物化學(xué)到生物物理等領(lǐng)域。他自己在50年代提出了仿生化學(xué)（biomimetic chemistry），被認為是這個領(lǐng)域的先驅(qū)和創(chuàng)立者，美國化學(xué)協(xié)會以他的名字設(shè)立了“Ronald Breslow Award”，獎勵在這個領(lǐng)域取得杰出成就的科學(xué)家。
Breslow教授研究成果眾多，先后發(fā)表論文400多篇，是少有的在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域，都取得巨大成績的科學(xué)家。
基礎(chǔ)研究的成果包括：1）合成了環(huán)丙烯陽離子，最簡單的芳香環(huán)體系和第一個非六電子環(huán)的芳香化合物；2）提出和開創(chuàng)了反芳香性研究；3）發(fā)現(xiàn)了維生素B1在生物化學(xué)反應(yīng)中的反應(yīng)機理；4）小分子仿生酶的設(shè)計和開發(fā)，以及這些酶催化的遠程功能反應(yīng)等研究。
值得一提的是，仿生酶和仿生化學(xué)方面的研究，差點讓他獲得1987年的諾貝爾獎。那一年的諾貝爾化學(xué)獎授予了主-客分子配位的研究。Breslow課題組以環(huán)糊精為核心的仿生酶研究正屬于這一領(lǐng)域。據(jù)說他獲得了多次提名且受邀去瑞典皇家學(xué)院做了演講。然而，在關(guān)鍵時刻，Breslow的研究生Monica Mehta于1986年發(fā)表在JACS的三篇有關(guān)仿生酶催化反應(yīng)的文章，結(jié)果不能重復(fù)被撤稿。這一事件讓其在與這一領(lǐng)域其他科學(xué)家的競爭中落敗，與諾獎無緣。
Breslow一生獲獎無數(shù)，包括化學(xué)中的Priestley獎、美國國家科學(xué)獎?wù)碌?，卻因?qū)W生的學(xué)術(shù)不端而與諾獎擦肩而過，令人遺憾。
? 1991年被授予美國國家科學(xué)獎?wù)?/span>
說來有意思，2012年，Breslow還卷入了另一件頗具爭議的撤稿事件。這次，其實是有關(guān)一篇帶有科普性質(zhì)的觀點文章（Perspective）。Breslow除了做基礎(chǔ)研究外，也熱衷于科普教育，他寫的比較有名的化學(xué)科普書籍，包括《化學(xué)的今天和明天》。
多年來，他還寫了許多普通大眾感興趣的科普文章，比如關(guān)于地球生命起源中的手性問題。2012年，Breslow在JACS發(fā)表一篇觀點文章，嘗試解釋地球生命中左旋氨基酸的手性是如何起源的，并預(yù)言宇宙中可能存在右旋氨基酸的生命。在隨后的媒體采訪中，Breslow舉例說其他星球可能有高度進化的右旋氨基酸的恐龍。這立即成了媒體和公眾津津樂道的話題，然而，許多人發(fā)現(xiàn)這篇文章中有的論述，與Breslow之前發(fā)表的其他文章的句子非常雷同，有自我抄襲之嫌。因為Breslow為公眾人物，立即引發(fā)巨大爭議：在不說明引用的情況下，到底能不能使用自己以前發(fā)表的觀點。最后，JACS在輿論的壓力下，被迫撤銷了這篇有意思的文章。
這個事件充分說明美國社會對待原創(chuàng)文章的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度，即使自己的文章也不能隨便抄襲，哪怕是一兩個句子。
Breslow在應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域最大的貢獻就是發(fā)明了表觀遺傳抗癌藥物，第一個HDAC抑制劑伏立諾他（Vorinostat/SAHA）。美國學(xué)術(shù)界發(fā)明的藥物沒幾個，而SAHA算是比較有名的一個。SAHA的發(fā)現(xiàn)歷時35年（1971-2006），充滿了巧合、運氣和不確定性。2006年，SAHA被FDA批準(zhǔn)上市后，Breslow和生物合作伙伴Paul Marks在Nature Biotechnology上發(fā)文詳細介紹了SAHA的發(fā)現(xiàn)歷程，其中許多細節(jié)和觀點對于今天的藥物發(fā)現(xiàn)仍有啟迪意義(4)。
? SAHA的結(jié)構(gòu)
1971年，美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的Charlotte Friend在研究一種癌細胞MELC時意外發(fā)現(xiàn), 細胞培養(yǎng)時加入二甲基亞砜（DMSO），MELC細胞變成了紅色，停止了生長，被誘導(dǎo)分化成了含有血紅蛋白的紅細胞(5)。這引起了正在研究血紅蛋白的、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）教授Paul Marks和Richard Rifkind的注意和興趣。他們開始與Breslow合作，嘗試尋找更有效的、可模擬DMSO效果的小分子極性化合物，但嘗試了許多其他極性分子，都沒有提高生物活性。
Breslow等人完全從化學(xué)假設(shè)出發(fā)，認為把兩個極性官能團連在一起，可以與兩個受體或者受體的兩個位點結(jié)合，提高親合力，他首先合成了一個HMBA的雙官能團分子，細胞抑制活性提高了10倍左右。多年后，當(dāng)有人問他為什么中間的linker是6個碳，Breslow坦承，當(dāng)時完全是猜的，但隨后的構(gòu)效關(guān)系研究表明，6個碳就是最合適的長度。Breslow認為極性官能團要么與受體可以形成氫鍵，要么與金屬離子有螯合作用，因此建議嘗試了強的螯合官能團如羥肟酸，從而導(dǎo)致了化合物SBHA的發(fā)現(xiàn)。
SBHA類似物的linker研究了2-10個碳原子，仍然是6個碳最好。當(dāng)時并不覺得奇怪，因為HMBA類化合物也是6個碳最好。隨后的研究發(fā)現(xiàn)HMBA的靶點與SBHA并不相同，6個碳在兩類化合物中都最好也只是個巧合。在構(gòu)效關(guān)系研究中，SAHA被發(fā)現(xiàn)活性優(yōu)于SBHA。在一次實驗室的Journal club中，當(dāng)時研究助理Victoria Richon發(fā)現(xiàn)SAHA的結(jié)構(gòu)與HDAC抑制劑TSA非常類似。隨后證明SAHA高度抑制HDAC 1和HDAC 3，并獲得了SAHA與HDAC的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，完美地解釋了SAHA的構(gòu)效關(guān)系。而這一切來源于早期對HMBA分子的研究，但HMBA對HDAC沒有任何作用，其靶點到今天也沒有被發(fā)現(xiàn)。
另一個有意思的細節(jié)是，SAHA只是中等活性的化合物，細胞IC50大概是5uM。之后Breslow實驗室又合成了上千個類似物，有的化合物活性是SAHA的萬倍以上，但這些化合物都因為毒性問題沒有成藥。默沙東之前有自己的HDAC項目，也設(shè)計合成了大量的HDAC抑制劑，但成藥性沒有能超過SAHA，最后收購了SAHA所在的公司Aton，成功地將SAHA推上市，成為第一個HDAC抑制劑，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。
總結(jié)SAHA這個案例，Breslow經(jīng)常提出，如果是按照現(xiàn)代基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)，SAHA有可能不會被發(fā)現(xiàn)。因為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)從一開始就追求高活性和符合邏輯的構(gòu)效關(guān)系，而SAHA是基于生物表型和由看似沒有根據(jù)的假說（chemistry hypothesis）驅(qū)動的一個意外發(fā)現(xiàn)。
實際上，Breslow與默沙東特別有緣。我們知道他發(fā)明的SAHA賣給了默沙東。其實，Breslow走上化學(xué)這條路也與這家公司有很大的關(guān)系。Breslow出生在新澤西，這里也是默沙東的總部所在地。他父親是一位醫(yī)生，有很多朋友在默沙東工作。Breslow在6年級的時候，他父親的一位在默沙東做藥化的朋友送給他一本大學(xué)的有機化學(xué)課本，從此，Breslow迷上了化學(xué)，他的第一個有機實驗就是偷偷在他們家地下室做的，據(jù)說當(dāng)時是想用硅原子取代苯環(huán)中的碳原子。因為在地下室弄出難聞的氣味，經(jīng)常招致父母的尖叫和訓(xùn)斥。多年后成為大教授，只要提到化學(xué)，他還是常使用6年級的術(shù)語“magic stuff”（神奇的東西）。我們不知道默沙東的這位化學(xué)家有沒有做出藥來，但他送給一個6年級學(xué)生的有機化學(xué)課本，不但為世界上帶來了一位偉大的化學(xué)家，也為默沙東帶來了一個重磅藥物。
Breslow教授培養(yǎng)了130多個博士研究生，以及無數(shù)的博士后。他多年來還堅持教授哥倫比亞大學(xué)一年級新生的化學(xué)課程，以通俗易懂的故事和化學(xué)典故激發(fā)新生學(xué)化學(xué)的興趣。值得一提的是，1983年，Breslow還推動了哥倫比亞大學(xué)從只招男生到男女生共同教育的轉(zhuǎn)變。他當(dāng)時作為調(diào)查委員會的主席，撰寫了所謂的“Breslow Report”，提供了大量證據(jù)哥倫比亞大學(xué)男女生共同教育，并不會對哥大所屬的女子學(xué)校Barnard造成任何影響，促使學(xué)校董事會同意轉(zhuǎn)型。
在Breslow培養(yǎng)的本科生、研究生以及博士后中，涌現(xiàn)了一大批知名的化學(xué)家。其中包括三位諾貝爾獎獲得者Robert H. Grubbs（博士生），Roald Hoffmann（本科生）和Robert Lefkowitz（本科生）。其他知名科學(xué)家還有耶魯大學(xué)的Alanna Schepartz，威斯康辛大學(xué)的Samuel H. Gellman，斯坦福大學(xué)的Eric T. Kool，伯克利的Robert G. Bergman，加州Irvine分校的Larry Overman，普林斯頓大學(xué)的John Groves，哥倫比亞大學(xué)的Virginia Cornish教授，基因泰克的執(zhí)行副總裁 Michael Varney 等。國內(nèi)作者比較熟悉的有清華大學(xué)的劉磊教授、藥明康德副總裁郭濤博士等等。
本人于2002-2003年在Breslow課題組做博士后研究。Breslow給我的第一印象是風(fēng)度翩翩、和藹可親。說話幽默且速度非?？欤_組會時經(jīng)常會講一些笑話。那時我剛到美國，英語太差，只能聽懂一半。剛開始沒覺得大名鼎鼎的哥倫比亞化學(xué)系和Breslow實驗室有什么特別，通風(fēng)櫥和硅膠柱全世界都一樣。當(dāng)參加幾次活動后，才感覺到濃濃的學(xué)術(shù)氛圍。周四下午有校外的知名教授來做報告。晚上是“Problem Session”，化學(xué)系的學(xué)生、博士后和教授們會聚在一起，輪流講講自己的研究工作，以及出一些有趣的化學(xué)題目供大家討論。這時候，那些大教授和其他人一樣，拿著一支鉛筆和一張紙，冥思苦想。公布答案時，常有激烈的討論和爭論。
回想起當(dāng)年參加這些學(xué)術(shù)活動，有許多大師們的鏡頭，至今仍然令人難忘：
Breslow總是西裝革履，講解著某個剛發(fā)表的化學(xué)反應(yīng)機理；Katz抱著他那南極仙翁式的光頭苦想；Nakanishi沒有座位時與學(xué)生席地而坐。他們淵博的學(xué)識和謙遜平等的態(tài)度讓我真正感受到了科學(xué)殿堂的非凡魅力。順便說一句，真正的科學(xué)家并不需要副部級待遇和VIP通道來贏得大家的尊重和敬仰。
Breslow對中國和中國人有天生的好感，也許是因為猶太人對二戰(zhàn)時上海收留猶太難民的感恩。Breslow實驗室招收了大量的中國學(xué)生（21個博士）和博士后（12個）。本人國內(nèi)讀的博士，博士課題是藥物化學(xué)，也沒有發(fā)表什么高水平的文章。到今天，我仍然感到很幸運，Breslow作為世界最頂尖的科學(xué)家輕易地就給了我一個博士后研究的機會。
據(jù)Breslow組博士后、紐約城市大學(xué)鄭勝平教授介紹，Breslow畢生致力于推動中美的化學(xué)教育和學(xué)術(shù)交流。早在1978年5月底，中美建交之前，Breslow就參加了美國化學(xué)協(xié)會訪華代表團。此次訪問極大地推動了中美教育和學(xué)術(shù)交流。為此，2011年Breslow教授80大壽時，《中國科學(xué)（化學(xué)）》專門出了一期來紀(jì)念他的貢獻 (6)。1978年6月1日，Breslow訪問上海時，上海有機所蔣錫夔和周維善先生陪同他登門拜訪了有機所80歲的傳奇化學(xué)家黃鳴龍先生。6月2日，Breslow在有機所做了學(xué)術(shù)報告，受到熱烈歡迎。
2007年，在上海有機所游書力教授的推動下，Breslow再次訪問上海有機所，參加為紀(jì)念我國杰出的有機化學(xué)家汪猷先生而建立的汪猷科學(xué)講座。據(jù)游書力教授回憶，Breslow那次訪問時私下透露，由于他看好中國，10年前就在中國買了10支股票，賺了不少錢。這次來上海準(zhǔn)備再投資一點中國的古董。
? 1978年美國化學(xué)協(xié)會訪華代表團
Breslow一生在許多領(lǐng)域跨界取得了非凡的成就。他的興趣廣泛，除了做科學(xué)，鋼琴也是專業(yè)水平，語言天賦高，是天生的社會活動家。難能可貴的是，他同時又有大師般的執(zhí)著堅守。首先是對家庭的堅守，與妻子結(jié)婚63年，從一而終，將兩個女兒培養(yǎng)成人。
Breslow的妻子Esther，也是一位頗有成就的科學(xué)家，康奈爾大學(xué)的生物化學(xué)教授。他們是在哈佛讀書時認識的。據(jù)說Breslow當(dāng)時是在實驗室求的婚。到Breslow今年去世，他們結(jié)婚63年。默沙東收購SAHA，Breslow拿到一筆錢。Breslow和妻子Esther用這筆錢設(shè)立一個“Esther Breslow Professorship in Organic or Biological Chemistry”基金。在一次媒體采訪中，談到為什么要設(shè)立這個基金，他回答道，“My wife likes the idea that, 100 years from now, we’re going to be together on this”。無獨有偶，有人問他為什么要積極推動哥倫比亞大學(xué)變成男女生共同教育，他的理由竟然是“我的兩個女兒想上哥倫比亞大學(xué)”。這些看似開玩笑的回答，真實地反映了Breslow關(guān)愛家人的深厚情感。一個重感情，關(guān)愛家庭的人對待自己的學(xué)生和同事也不會太差。
Breslow的學(xué)生、耶魯大學(xué)Alanna Schepartz教授接受C&EN采訪回憶道：
“What I remember most vividly was his kindness for his family, his colleagues, and everyone in his group. He lived an amazing life and will be deeply missed.”
這一點無疑會得到所有Breslow 弟子的共鳴。
其次是對工作單位哥倫比亞大學(xué)的堅守。自1956年加入，堅守61年，從未離開，直至去世。其間，哈佛大學(xué)多次以優(yōu)厚的條件挖他。哥大化學(xué)系系主任David R. Reichman在布雷斯洛去世后接受C&EN采訪時還特意提到這一點：
“After Breslow joined the Columbia faculty in 1956, he was offered an opportunity to return to Harvard with tenure. When he turned that down, it was a tremendous boost for chemistry here”. 哥大校長Lee C. Bollinger這樣描述他，“a great Columbian, someone who has given so much to Columbia and the world. In more than 60 years on Columbia’s chemistry faculty, he became a legend as a brilliant researcher and teacher, an inspiring and encouraging mentor, and a true University citizen.”
最后是他對研究項目的堅守。這一點本人體會最深。因為我的博士后課題就是合成一個對稱的反芳香性三員環(huán)負離子。這一課題自60年代開始，Breslow課題組無數(shù)研究生和博士后前仆后繼嘗試過，都沒有成功，包括我自己。但Breslow對這個課題不離不棄，堅守了50多年，直至最后科學(xué)生涯的結(jié)束。堅守一個不能產(chǎn)出的項目是要付出代價的，因為這樣實驗室拿不到經(jīng)費，學(xué)生和博士后沒有文章。好在Breslow另一個堅持了35年的項目SAHA, 最后成功了。所以上帝是公平的，只要你努力了，就會為你打開另一扇門。
Breslow的一生譜寫了不朽的傳奇，既有非凡的成就，又有瑕疵和遺憾。他對化學(xué)和科學(xué)的熱愛，以及身體力行，不遺余力地推廣和傳授，培養(yǎng)和影響了眾多的化學(xué)家。正如他在《化學(xué)的今天和明天》中說的那樣，化學(xué)是“central, useful and creative”的科學(xué)，這必將激勵年輕一代繼續(xù)發(fā)展和探索化學(xué)科學(xué)。Breslow也是跨界和堅守結(jié)合的典范，值得我們仔細琢磨和學(xué)習(xí)。
最后，愿逝者安息。
注: 特別感謝鄭勝平教授、劉磊教授、游書力教授和郭濤博士提供的信息和建議。
參考文獻
1. Gilbert Stork and Ronald Breslow, “The Rearrangement of Bromonorcedrenedicarboxylic Acid,” JACS, 1953, 3292
2. Gilbert Stork and Ronald Breslow, “The Structure of Cedrene”, JACS, 1953, 3291
3. Ronald Breslow, “Studies on Magnamycin”, Ph.D. dissertation, Harvard University, 1955
4. Paul Marks and Ronald Breslow, “Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug”, Nat Biotechnol. 2007, 25(1):84-90.
5. Hemoglobin synthesis in murine virusinduced leukemic cells in vitro: stimulation of erythroid differentiation by dimethyl sulfoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 378–382 (1971).
6. Sci China Chem 2011, 54(11)，1667-1669.
制版編輯： 常春藤
