因抗癌藥獲大獎的她，曾是文科生，還帶娃做科研
“我曾經(jīng)遇到過一些女人，她們對我說：‘我用紫杉醇治療過，我活著看到了我女兒結(jié)婚。’或者‘我活著看到了我第一個孫子出生’。這讓我感覺開心極了?！?/span>
撰文 | 魏宇心
編輯 | 黃俊如
2019年4月2日，蘇珊·霍威茨（Susan Band Horwitz）因為她在抗癌藥物方面的研究受到了蓋爾德納國際獎的表彰。她最有名的成果是發(fā)現(xiàn)了紫杉醇的抗癌機(jī)制，這種藥現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌和肺癌。
她是美國科學(xué)院院士，是阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的杰出教授，但她也曾是為了家庭不得不去做兼職博士后的一名女性，是差一點就選擇了歷史專業(yè)的“非典型科學(xué)家”。這里，你能看到她不一樣的故事。
與病理學(xué)不期而遇
蘇珊1937年出生在美國馬薩諸塞州的劍橋市，那里離波士頓非常近。小時候，她從沒有想過自己會成為一名科學(xué)家。她喜歡歷史，剛進(jìn)布林莫爾學(xué)院（Bryn Mawr College）讀本科時，她以為自己會拿一個歷史學(xué)的學(xué)位。
布林莫爾學(xué)院要求每一名學(xué)生都必須修一門自然科學(xué)類的課程，她選修了為大一新生開設(shè)的生物課。沒想到，這門課為她開啟了新世界的大門。
學(xué)習(xí)科學(xué)家是怎么思考、怎么提出假設(shè)的，這竟然這么好玩！蘇珊被生物深深吸引了，四年過去后，她拿到了生物學(xué)專業(yè)的文學(xué)學(xué)士學(xué)位。
但大學(xué)畢業(yè)后，蘇珊發(fā)現(xiàn)自己陷入了困境：很少有工作接受生物學(xué)專業(yè)的文學(xué)學(xué)士。她找到一個工作，是往兔子的眼睛里涂口紅（可能是測試口紅的刺激性）。她覺得那不是她想要的，于是決定去讀個研究生。
當(dāng)時很多學(xué)校都不是很愿意接收女性研究生或雇員，但布蘭迪斯大學(xué)（Brandeis University）是個例外。這所學(xué)校正準(zhǔn)備開設(shè)一門生物化學(xué)專業(yè)，而這個專業(yè)的教員中竟然有兩名是女性。蘇珊申請了，并且幸運地被錄取了，師從剛由約翰·霍普金斯大學(xué)離職的Nathan O. Kaplan [1]，做酶學(xué)的研究。
在攻讀博士學(xué)位期間，她與一名從波士頓來做研究的醫(yī)學(xué)生相識，結(jié)婚。1963年，拿到博士學(xué)位的一個月前，她的雙胞胎兒子出生了。[6]
兩個新生命的誕生為霍威茨夫婦帶來的除了幸福，還有壓力。那時，蘇珊的丈夫還是一個實習(xí)生，拿到的薪水并不足以支持一家四口的生活。蘇珊必須出去工作。
她想要繼續(xù)研究酶，但又需要照顧家庭。她意識到自己無法在任何一個有競爭力的實驗室做高強度的全職工作，只好退而求其次，去求Kaplan教授幫她找一個相對比較輕松，一個禮拜只需要上3天班的工作。
在Kaplan的幫助下，蘇珊在塔夫茨大學(xué)（Tufts University）醫(yī)學(xué)院謀得了一份工作，在Roy Kisliuk的課題組做兼職的博士后，研究病理學(xué)。盡管蘇珊在攻讀博士學(xué)位期間幾乎對病理學(xué)一無所知，但陰差陽錯的，她就這么踏入了這個領(lǐng)域。
娃和研究可以兼得
在塔夫茨大學(xué)的幾年，她每年能發(fā)表兩篇論文。她的表現(xiàn)雖然說不上特別出色，但也很好地完成了工作。
那是一段很不輕松的日子。兩個孩子正是最需要照顧的時候，但霍威茨夫婦根本請不起照顧孩子的保姆，只能自己照顧。孩子和科研把蘇珊的生活占得滿滿的。盡管她每周只需要上3天班，但她在家的時候會盡量抽出時間閱讀文獻(xiàn)和寫論文，這樣她就能在工作日做好準(zhǔn)備，全力地投入研究和教學(xué)中。
1965年，蘇珊從塔夫茨大學(xué)離職了，南下去了佐治亞州的埃默里大學(xué)（Emory University）醫(yī)學(xué)院做兼職的博士后，還是一邊做研究一邊照顧孩子。1967年，她來到紐約，開始在阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）做兼職博士后，于Arthur Grollman的實驗室研究抗癌藥物。在她兒子開始上小學(xué)一年級的時候，她轉(zhuǎn)為了全職博士后，并在1970年晉升為藥理學(xué)系助理教授。
改變世界的紫杉醇
在塔夫茨大學(xué)做兼職博后期間，蘇珊的工作之一是給牙科學(xué)生教授病理學(xué)課程，這個工作是由一個小團(tuán)隊共同完成的，不同的人負(fù)責(zé)不同的部分。蘇珊覺得抗腫瘤藥物的內(nèi)容和她的博士領(lǐng)域——生物化學(xué)最相關(guān)，便負(fù)責(zé)了這一部分。這也是蘇珊第一次接觸抗癌藥。
1977年（另一說為1976年），蘇珊已經(jīng)在阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院有了自己的研究組，這時，一封來自國家癌癥研究所的信永遠(yuǎn)地改變了她的一生 [5][6]，信中，工作人員問她愿不愿意研究紫杉醇——一種她從未聽說過的天然物質(zhì)。
一種紅豆杉屬植物（魏宇心攝）
紫杉醇是一種來源于紅豆杉樹皮的天然化合物，是由Mansukhlal C. Wani和他的同事在60年代提取出來的 [2], 國家癌癥研究所的科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)它能抑制小鼠腫瘤的生長，希望蘇珊能幫忙研究一下它是怎樣作用于細(xì)胞的。但那時，關(guān)于紫杉醇的研究是非常少的，蘇珊只能找到一篇論文，是Wani發(fā)表的紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
蘇珊看了一下Wani的那篇文章，覺得這個分子非常特別。那時，她剛招到一名新的研究生彼得·席夫（Peter Schiff），他恰好還沒有課題。那就試試吧！蘇珊寫信給國家癌癥研究所，讓他們寄了點樣品來。
很快，蘇珊和彼得就發(fā)現(xiàn)這個物質(zhì)只需要一點點就能很輕易地抑制腫瘤海拉細(xì)胞（HeLa Cell，一種實驗中常用的宮頸癌細(xì)胞）的分裂。他們進(jìn)一步地研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇是通過影響微管（細(xì)胞骨架的重要組成部分）來影響細(xì)胞分裂的。
在我們的細(xì)胞中，細(xì)胞骨架就像房梁，將細(xì)胞“撐”起來，維持特定的形狀。細(xì)胞骨架則是由一小塊一小塊像積木一樣的蛋白質(zhì)拼裝成的，當(dāng)細(xì)胞分裂時，有一部分“積木”會被拆掉，再被拼在其他地方。而紫杉醇則會讓一類“積木”鎖死，沒辦法拆掉，細(xì)胞因此“癱瘓”，分裂就停滯了。
在那之前，已經(jīng)有像長春花生物堿和秋水仙素這樣能作用于微管的小分子物質(zhì)，被當(dāng)做抗癌藥物使用了。紫杉醇也能作用于微管，使細(xì)胞的分裂停滯，這個發(fā)現(xiàn)讓蘇珊激動不已：“紫杉醇會不會成為一種新的抗癌藥物的原型？”
1979年，蘇珊和她的同事在Nature上發(fā)表了這個研究。很快，紫杉醇的臨床前研究就開始了。1983年，紫杉醇的臨床研究啟動。紫杉醇成功通過了三期臨床試驗，并在1992年被FDA初步審核通過，用于治療女性卵巢癌。[4]
現(xiàn)在，紫杉醇已經(jīng)成為了乳腺癌、卵巢癌和肺癌等癌癥治療中最常用的化療藥物之一，數(shù)百萬人曾在治療過程中用過紫杉醇。紫杉醇還成為了研究微管的工具之一。
蘇珊熱愛她的工作，她后來又深入研究了紫杉醇對于微管的作用，也研究了一些其他的抗癌藥物和癌癥耐藥的機(jī)制，還研究過細(xì)胞骨架。2005年，她當(dāng)選為美國科學(xué)院院士。
她的學(xué)生很多已經(jīng)成為了教授，還有的在FDA工作，這都讓她很驕傲。但工作為她帶來的樂趣遠(yuǎn)不止這些。
“我曾經(jīng)遇到過一些女人，她們對我說：‘我用紫杉醇治療過，我活著看到了我女兒結(jié)婚?！蛘摺一钪吹搅宋业谝粋€孫子出生’。這讓我感覺開心極了?！?/p>
參考資料
[1] http://www.nasonline.org/member-directory/deceased-members/53976.html
[2] Wani M, Taylor H, Wall M, Coggon P, McPhail A (1971)."Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia". JAm Chem Soc. 93 (9): 2325–7.
[3] Schiff,Peter B., Jane Fant, and Susan B. Horwitz. "Promotion of microtubuleassembly in vitro by taxol." Nature 277, no. 5698 (1979):665.
[4] Donehower, Ross C. "The clinical development of paclitaxel: a successful collaboration of academia, industry and the NationalCancer Institute." The oncologist 1, no. 4 (1996):240-243.
[5] https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124519?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed
[6] https://www.pnas.org/content/103/27/10163
文章頭圖及封面圖片來源：pnas.org
