從“BAM”到“BRAIN”：美國“腦計劃”借鑒
圖片來自brainfacts.org
編者按：
如今人類對自然的控制能力越來越強(qiáng)，人們也越來越想了解“控制自身的器官”——大腦。2013年4月，美國奧巴馬政府宣布啟動美國腦計劃。幾乎在同時（2013年初），歐盟宣布“人腦工程”作為其未來10年的“新興旗艦技術(shù)項(xiàng)目”。隨后，日本和其他國家也相繼啟動了自己的腦計劃。一時間，世界各國開始了一場“腦科技”競賽，“腦計劃”被看作是可以和“人類基因組計劃”相媲美的大科學(xué)項(xiàng)目。在此大背景下，中國“腦計劃”也呼之欲出。
2016年底，美國召開了“腦計劃”第三次年會。年會邀請了受該計劃資助的500多名學(xué)者，以報告和墻報的形式介紹自己的最新進(jìn)展。除了美國本土的專家，年會還邀請了歐洲、加拿大，以色列和日本的專家。清華大學(xué)教授魯白作為被邀請的唯一一位來自中國大陸的科學(xué)家，在會上作了學(xué)術(shù)報告并參與討論。本文是魯白教授對美國“腦計劃”的介紹和對中國“腦計劃”的思考。
撰文 | 魯白（《知識分子》主編、清華大學(xué)教授）
責(zé)編 | 李曉明
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美國“腦計劃”的起因與發(fā)展
美國的“腦計劃”，有一個奇葩的起始，是在科技界紛亂的反對聲音中才找到方向。
2012年初，奧巴馬總統(tǒng)科技政策辦公室找到基因組學(xué)，腦科學(xué)，合成生物學(xué)，納米技術(shù)等方面的著名科學(xué)家，希望他們提一個類似人類基因組計劃那樣的腦科學(xué)計劃。經(jīng)過一番醞釀，這些科學(xué)家提出了一個名為大腦活動圖譜繪制（Brain Activity Mapping，BAM）的計劃，即通過記錄各種腦活動中涉及的每一個神經(jīng)元的每一個動作，來繪制出第一幅囊括大腦所有活動的詳圖，其最終的應(yīng)用包括通過直接改變神經(jīng)回路中的電活動來改變?nèi)四X功能和治療腦疾病。
同年4月，奧巴馬在國情咨文的基礎(chǔ)上宣布要啟動該計劃。即刻在美國科技界引起軒然大波，眾多科學(xué)家紛紛表示反對。在紛亂的反對聲音中，意見主要集中在兩點(diǎn)：一是在設(shè)計BAM的過程中，并沒有經(jīng)過廣大科學(xué)家的深入討論；它只是少數(shù)專家和白宮科技顧問們閉門造車的結(jié)果。因此，該計劃到底是不是可行，有多大意義，還值得商榷。二是白宮的科技政策辦公室可以決定要不要做、制定政策或提出法案，但不應(yīng)該決定要做什么、怎么做、或者參與管理具體科學(xué)項(xiàng)目的實(shí)施。其中反對最強(qiáng)烈的是一位做線蟲研究的著名女遺傳學(xué)家、洛克菲勒大學(xué)教授Cori Bargmann。
洛克菲勒大學(xué)教授Cori Bargmann。來源：rockefeller.edu
面對批評，奧巴馬決定由美國國立健康研究院（NIH）作為領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，組織協(xié)調(diào)美國腦計劃，吸收平衡各方意見。他點(diǎn)名任命了NIH的院長Francis Collins負(fù)責(zé)該計劃，因?yàn)榇巳嗽?jīng)領(lǐng)導(dǎo)了美國的人類基因組計劃，得到了科學(xué)家們的認(rèn)可和各界的賞識。Collins隨后組織了由NIH牽頭，能源部、自然科學(xué)基金會（NSF）和國防部等部門共同參與制訂美國腦計劃。一開始他就做了一件非常出色的工作，成立了一個由多位有全局觀念和戰(zhàn)略眼光、有公心的著名腦科學(xué)家組成的專家委員會。他認(rèn)為，腦計劃要做什么、如何做，要由科學(xué)家們討論得出，不能由政府部門制定。之后，他任命了兩個科學(xué)家做專家委員會共同主席，一個是德高望重的靈長類認(rèn)知研究專家、斯坦福大學(xué)教授Bill Newsome，另外一個就是對BAM提出尖銳批評的Cori Bargmann。這是一個非常有趣的美國式的化解意見方式：你的意見最大，就讓你來做主席，參與和主持整個工作的進(jìn)行。Newsome和Bargmann作為共同主席，邀請了20多位舉世公認(rèn)的腦科學(xué)不同領(lǐng)域的學(xué)術(shù)領(lǐng)袖參加專業(yè)委員會。為了避嫌，專家委員會成員不能申請腦計劃的基金。
NIH的院長Francis Collins。來源：NIH
William T. Newsome（昵稱Bill Newsome）。來源：hhmi.org
專家委員會提出來一個非常創(chuàng)新的組織研討方法：每次開會前先確定一個主題，廣泛征集神經(jīng)科學(xué)界對該主題的意見；開會時網(wǎng)上直播整個過程，全美國的科學(xué)家們都可以看到專家委員會成員對每一個主題的討論；各地的科學(xué)家們還可以進(jìn)行網(wǎng)上互動，提出問題，看法和意見；會后又有書面提意見的機(jī)會。經(jīng)過十幾輪這樣的討論，最后形成了美國“腦計劃”的定位、方向、目標(biāo)以及里程碑和時間表，并將整個計劃向全社會公布。
經(jīng)過反復(fù)的討論，“腦計劃”專家委員會決定放棄之前提出的“BAM”計劃。他們認(rèn)為，在腦科學(xué)中還沒有一個像“全基因組測序”那樣具有明確終點(diǎn)的大科學(xué)問題。而在有限的可預(yù)見的時間內(nèi)完成“腦活動中涉及的每一個神經(jīng)元的每一個動作”的記錄，從技術(shù)上看是非常不切實(shí)際的。因此，美國“腦計劃”決定以技術(shù)開發(fā)為主導(dǎo)，更名為 “BRAIN”，即“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計劃”。該計劃將大致遵循先開放新技術(shù)，新工具和新方法，再實(shí)現(xiàn)以下七條目標(biāo)：
1） 對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型進(jìn)行全面、系統(tǒng)普查，并開發(fā)工具來記錄、標(biāo)記和操縱這些神經(jīng)元；
2） 改進(jìn)各種技術(shù)，繪制從突觸到整個大腦、分辨率不同的各個層次的神經(jīng)環(huán)路圖；
3）開發(fā)和應(yīng)用大規(guī)模監(jiān)測神經(jīng)活動的方法，生成大腦工作的動態(tài)圖像；
4）證實(shí)因果關(guān)系：采用能夠精確改變神經(jīng)環(huán)路動態(tài)的干預(yù)工具，將大腦活動與行為相關(guān)聯(lián)；
5）確定基本原理：通過開發(fā)新的理論和數(shù)據(jù)分析工具，獲得了解心理過程生物學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)概念；
6）推動人類神經(jīng)科學(xué)發(fā)展：開發(fā)創(chuàng)新技術(shù)，以了解人類大腦并治療腦部疾病 ；創(chuàng)建并支持整合的人腦研究網(wǎng)絡(luò)；
7）從“BRAIN計劃”到大腦：整合新技術(shù)、新方法，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)活動的動態(tài)模式如何轉(zhuǎn)化為健康和疾病中的認(rèn)知、情感、知覺和行為。神經(jīng)環(huán)路及轉(zhuǎn)基因模型。
圖片來自brainfacts.org
美國“腦計劃”的最新進(jìn)展和成果
2016年底召開的美國腦計劃第三次年會，邀請了四位大科學(xué)家做主題演講，讓人印象最深的是美國休斯研究所的Karel Svoboda教授。他所在的Janelian Farm研究所，展示出幾個鮮明的特點(diǎn)：
他們比較注重神經(jīng)技術(shù)的開發(fā)（比如神經(jīng)遞質(zhì)的熒光標(biāo)記物）；
擅長“任務(wù)導(dǎo)向型”研究（有明確而可衡量的目標(biāo)，緊扣主題而可實(shí)現(xiàn)的計劃，以及明確的進(jìn)程時間表）；
人才結(jié)構(gòu)方面引進(jìn)了不少做物理和工程的專家，提倡學(xué)科交叉；經(jīng)常做一些多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)的技術(shù)課題（比如研發(fā)新一代可以大面積觀察快速變化的熒光顯微鏡），等等。
Svoboda提出一個觀點(diǎn)：對新技術(shù)新方法的研究，不應(yīng)該拿發(fā)表文章的數(shù)量和影響因子來衡量，而應(yīng)該看重技術(shù)的應(yīng)用和推廣范圍和速度。為此，所里建立起一套新的神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的開發(fā)方式，一個研究者可以組織所內(nèi)甚至所外的不同領(lǐng)域的科學(xué)家，形成一個臨時團(tuán)隊(duì)，設(shè)立非常具體的目標(biāo)，開發(fā)完成后，團(tuán)隊(duì)立刻解散。開發(fā)了新的技術(shù)都不能只給自己用，必須要立刻傳播給全世界各地，讓大家免費(fèi)使用。開發(fā)成功后，團(tuán)隊(duì)成員報酬豐厚，但是評價技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)只有一個：技術(shù)是否被快速而廣泛地應(yīng)用。
Karel Svoboda。來源：janelia.org
年會分為三天，每天分四組平行邀請報告，其他的研究成果用墻報的形式展示。三年以來美國的“腦計劃”已經(jīng)初見成效，主要表現(xiàn)在四個方面：
1. 記錄技術(shù)：
研究神經(jīng)元的電活動，傳統(tǒng)方法是用一根電極，記錄單個神經(jīng)元的放電情況。這就像大海撈針，單個神經(jīng)元的活動很難準(zhǔn)確反映眾多神經(jīng)元所介導(dǎo)的某種行為。目前的努力是用幾十個至幾百個電極，同時記錄和解讀神經(jīng)元的活動。另一種是光學(xué)的方法，譬如說鈣成像可以同時記錄一個小范圍內(nèi)幾千個神經(jīng)元的電活動。但是往往需要將動物固定在顯微鏡下看，動物不能動?，F(xiàn)在用3光子，鏡頭矯正等技術(shù)，可以觀察到大面積腦區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元放電。用微型植入式鏡頭，則可觀察動物在行動時的電活動。功能磁共振一般只能間接而粗略地觀察某個腦區(qū)的神經(jīng)活動，而且機(jī)器龐大而昂貴。近年的技術(shù)將磁共振變得小型化、便攜式、可移動，甚至與PET結(jié)合可同時檢測神經(jīng)遞質(zhì)釋放。超聲波記錄是本次會議的一個亮點(diǎn)。電極和光纖都需要進(jìn)入大腦，是侵入式的。超聲波有較好的組織穿透力，是非侵入式的?，F(xiàn)在有各種創(chuàng)新，將超聲技術(shù)用以觀察神經(jīng)元活動。當(dāng)然，以上這些技術(shù)還在研發(fā)初期，目前還沒有一種技術(shù)可以被廣泛應(yīng)用。但是在年會上展示的眾多新型記錄技術(shù)，前景非?？春?。
舉兩個令人鼓舞的例子。加州理工學(xué)院的汪立宏教授用聲光成像（Photoacoustic Tomography）來觀測在體神經(jīng)元活動，其原理是用激光脈沖射入深層腦組織，神經(jīng)細(xì)胞表面就會產(chǎn)生震動，在體外設(shè)置接收并分析這些震動發(fā)出的超聲就可以重構(gòu)出圖像。這種方法可以非侵入地記錄在體神經(jīng)元的活動，是當(dāng)下非?？春玫募夹g(shù)。加州大學(xué)大衛(wèi)斯分校的Tian Li教授，通過對細(xì)菌PBP蛋白的改造，讓它變得能和五羥色胺（5HT）結(jié)合，再接上綠色熒光蛋白，就可以實(shí)時觀測腦內(nèi)5HT的釋放。這種方法推廣后還可能檢查其他神經(jīng)遞質(zhì)。
汪立宏。來源：caltech.edu
2. 刺激技術(shù)
刺激神經(jīng)細(xì)胞從而改變腦活動和行為是神經(jīng)科學(xué)的另一大手段。長期以來一直是將電極插入某個腦區(qū)，給電刺激使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。近10年光遺傳學(xué)已經(jīng)基本取代電極刺激，因?yàn)楣饷舻鞍卓梢酝ㄟ^遺傳學(xué)手段表達(dá)到特定的神經(jīng)細(xì)胞。其缺點(diǎn)就是光纖維也需要插入腦中。根據(jù)光刺激的這個思路，目前一些實(shí)驗(yàn)室利用生物體內(nèi)蛋白的生物發(fā)光，對特定神經(jīng)元進(jìn)行刺激，以求實(shí)現(xiàn)非侵入式刺激。超聲波可以穿透頭骨和腦組織。很多實(shí)驗(yàn)室在努力開發(fā)超聲刺激，研究工作非?；钴S。與光電聲技術(shù)相比，磁場技術(shù)具有的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)就是穿透力強(qiáng)、衰減慢，因此可以無損傷地影響神經(jīng)元活動。一些學(xué)者用納米磁珠來激活機(jī)械敏感性離子通道，以期實(shí)現(xiàn)刺激神經(jīng)元的目的。另一個研究熱點(diǎn)是尋找磁感應(yīng)蛋白，這樣外加磁場時就可以控制神經(jīng)元的活動。這是一個非常令人關(guān)注的領(lǐng)域。
3. 分析技術(shù)：
這次年會上最為引人注目的課題之一是單細(xì)胞的基因表達(dá)和標(biāo)注技術(shù)。目前關(guān)注的熱點(diǎn)是：
1）開發(fā)大數(shù)據(jù)整合分析神經(jīng)元記錄數(shù)據(jù)的方法，包括影像學(xué)數(shù)據(jù)平臺和電生理記錄的數(shù)據(jù)平臺，這些數(shù)據(jù)將有利于推進(jìn)計算神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，也可以作為將來機(jī)器學(xué)習(xí)診斷多種神經(jīng)疾病的樣本庫。
2）單細(xì)胞的基因表達(dá)和標(biāo)注技術(shù)，解決神經(jīng)元的種類和功能之間聯(lián)系這一關(guān)鍵問題。目前走在前沿的是Allen 腦研究所的曾紅葵教授, 他們用單細(xì)胞測序技術(shù)，做整個小鼠皮層和下丘腦的神經(jīng)元表達(dá)譜，并結(jié)合細(xì)胞的形態(tài)，連接和電生理特性進(jìn)行一種全新的細(xì)胞分類，可能會對整個神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生沖擊。
曾紅葵。來源：腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
4. 各種技術(shù)在腦功能和行為發(fā)面的應(yīng)用：
盡管技術(shù)開發(fā)尚處在早期階段，已經(jīng)有不少神經(jīng)科學(xué)家利用已經(jīng)開發(fā)的新技術(shù)來重新認(rèn)識腦功能和行為。舉例來說，普林斯頓大學(xué)的青年科學(xué)家Ilana Witten教授，用VR可以模仿環(huán)境代替工作記憶的行為學(xué)范式，并用大面積高精度成像技術(shù)實(shí)時觀察整個大腦皮層在工作記憶時的神經(jīng)細(xì)胞，甚至嘗試改變部分腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞電活動的方法，觀察工作記憶是否受影響。這是我見到的極有創(chuàng)意的工作。
小鼠腦中的神經(jīng)元。來源：Winkle, et al. The Journal of Neuroscience, 2016
對中國腦計劃的借鑒意義
從歷史上來看，一個顛覆性新技術(shù)出現(xiàn)時，會推動神經(jīng)科學(xué)前進(jìn)一大步。例如，膜片鉗技術(shù)使得離子通道和細(xì)胞電生理研究經(jīng)歷了十幾年的繁榮；還有熒光蛋白，基因敲除，等等。但是，以前是單個技術(shù)開花結(jié)果，現(xiàn)在是百花齊放，很多技術(shù)加在一起有可能使腦科學(xué)研究有一個前所未有的爆發(fā)性發(fā)展，使我們更深一步認(rèn)識高級腦功能，解釋行為，也給腦疾病的診斷和治療帶來跨越式的進(jìn)步。注重技術(shù)開發(fā)也許是中國腦計劃需要借鑒的一個重要方面。
跨界和學(xué)科交叉是美國腦計劃另一個顯著特點(diǎn)。很多之前不做腦研究的化學(xué)家、物理學(xué)家、工程師，由于該計劃的支持、吸引而進(jìn)入腦科學(xué)領(lǐng)域，與神經(jīng)科學(xué)家合作，從全新的角度，用過去幾十年都無法想象的方法手段，從多個層次展示了腦的奧秘。這種學(xué)科交叉和跨界合作帶來的創(chuàng)造力的爆發(fā)令人振奮，也讓我切身體會到的，中國的腦計劃，應(yīng)該設(shè)計出新的鼓勵機(jī)制和評價標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)跨學(xué)科的合作。
以目標(biāo)或任務(wù)導(dǎo)向的課題或項(xiàng)目，在美國腦計劃中呈現(xiàn)出越來越多的不凡表現(xiàn)。這種做法可能起源于Allen腦研究所。當(dāng)年他們曾經(jīng)用比NIH少一半的時間，一半的錢，將鼠腦的一萬多條基因表達(dá)的定位全部做出來。這是通過一個較大的團(tuán)隊(duì)分工合作實(shí)現(xiàn)的。有人做腦切片系列，有人做基因探針，有人專做雜交，也有人管圖像記錄影像照相，分析，最后還有人把它組裝起來。這樣做的效率高，質(zhì)量也好。在腦計劃中他們繼續(xù)發(fā)揮做“任務(wù)導(dǎo)向性”課題的優(yōu)勢，完成了鼠大腦皮層的精細(xì)連接圖譜，目前正在做鼠的大腦中所有抑制性神經(jīng)元的形態(tài)、電生理、單細(xì)胞基因表達(dá)譜，希望對這類重要的神經(jīng)元做出全新的系統(tǒng)分類。這類任務(wù)導(dǎo)向性的工作需要較大團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，要運(yùn)用現(xiàn)代化的項(xiàng)目管理方式，要求有明確而可衡量的目標(biāo)，緊扣主題而可實(shí)現(xiàn)的計劃，以及明確的方法和進(jìn)程時間表。在中國的腦計劃中，可以考慮一部分“任務(wù)導(dǎo)向性”課題，譬如中國人老年癡呆癥大腦中單個神經(jīng)元基因表達(dá)譜，靈長類皮層連接圖，等等。
由科學(xué)家而不是政府官員或科技管理人員來定方向，是中國腦科學(xué)計劃非常需要學(xué)習(xí)借鑒的做法。中國在科研管理上已經(jīng)有了長足的進(jìn)步，尤其是在同行評議來評審課題申請方面。但這只是在課題已經(jīng)決定要做，大家在申請的時候。在如何立項(xiàng)，如何管理，這些仍然非常欠缺，早期的咨詢不夠。很多決定是長官（包括一些長期脫離一線研究的資深科學(xué)家、院士）意志，拍腦袋決定的。如何組織具有全局觀念和公心的、有國際學(xué)術(shù)地位而且還在科研一線工作的戰(zhàn)略科學(xué)家組成的專家委員會，如何讓廣大科學(xué)家通過深入的討論來決定做什么、怎么做、如何來考核評價腦科學(xué)計劃的成果，這些都是需要深入思考的。政府起到的只是組織和支持的作用。中國的神經(jīng)科學(xué)家的數(shù)量要比美國少得多。美國的神經(jīng)科學(xué)會有44000名會員，而中國可能只有4000人，水平也與美國有較大差距。中國要施行腦計劃，建議多聘請國外的已經(jīng)參與美國腦計劃討論的科學(xué)家，咨詢他們的建議。
中國腦計劃需要充分利用自己的資源，規(guī)劃具有特色的研究計劃?，F(xiàn)在一些新技術(shù)開發(fā)，過幾年會逐漸走向成熟和應(yīng)用。在這個過程中，會開始逐漸關(guān)注腦認(rèn)知的原理和機(jī)制，特別是高級腦功能，比如計算和數(shù)字概念，自我意識，想象，或者其他與高等動物差距很大的行為，這些是用小動物（鼠類）無法研究的。因此，使用靈長類動物做研究就顯得非常重要。長期以來，靈長類研究進(jìn)展不大，其中很大一個原因是技術(shù)不夠。腦計劃開發(fā)的新技術(shù)新方法，一定會在靈長類腦研究中結(jié)出碩果。中國具有豐富的靈長類動物資源。也許可以利用美國腦計劃所開發(fā)的新技術(shù)來研究靈長類腦的連接、發(fā)育、電活動以及高級腦認(rèn)知行為，為世界腦科學(xué)做出獨(dú)特的貢獻(xiàn)。
我注意到，在美國的腦計劃整個研究中，好像缺乏互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能、增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)（AR）、虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）的應(yīng)用，而這些恰恰是在中國近些年來發(fā)展得非常好的地方。例如，中國腦疾病病人的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過美國，可能產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)，如果得到很好的、規(guī)范的利用，可以使中國腦科學(xué)獲利。也許在中國腦計劃和未來的腦科學(xué)的發(fā)展中，可以考慮拿出一部分資源來支持上述幾個優(yōu)勢方向，應(yīng)用到腦科學(xué)的研究中去。也許這樣的結(jié)合，能夠走出一條有中國特色的腦科學(xué)研究道路。
本文系《知識分子》與《科技日報》聯(lián)合出版的系列專欄文章。
